Oleh Aqsa Sjuhada Oki, drg, MKes (Bagian Biologi Oral Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Airlangga)
Email aqsa@fkg.unair.ac.id
Periodontitis adalah penyakit yang terjadi pada jaringan penyokong gigi yang disebabkan oleh mikroorganisme spesifik, dan mengakibatkan kerusakan progresif pada ligamen periodontal serta tulang alveolar (Quamilla, 2016). Gambaran klinis periodontitis memiliki ciri-ciri adanya pembengkakan yang terdapat pada margin gingiva yang mengalami perubahan warna, terjadi perdarahan saat probing, dan kehilangan tulang alveolar disertai kegoyangan pada gigi (Quamilla, 2016).
Pada proses terjadinya periodontitis, LPS dari bakteri gram negatif dapat memicu timbulnya Acute Phase Inflammation (API). Inflamasi tersebut dapat mempengaruhi jaringan periodontal serta organ organ lainnya termasuk organ hepar. Selanjutnya, API akan memicu hepar untuk memproduksi C-reactive protein (CRP). Pada penderita obesitas dikaitkan dengan tingkat CRP yang tinggi karena adanya sekresi sitokin pro-inflamasi yang meningkat pada individu dengan obesitas. CRP juga mempengaruhi kadar leptin pada penderita obesitas sehingga memperparah terjadinya kerusakan tulang alveolar pada penderita periodontitis melalui peningkatan CRP yang akan memfasilitasi pergantian matriks ekstraseluler pada jaringan adiposa dengan meningkatkan produksi MMP, dimana MMP sendiri apabila meningkat maka akan merangsang terjadinya destruksi matriks seluler gingiva dan mengakibatkan terjadinya kerusakan tulang alveolar.
Berbagai penelitian telah membuktikan adanya hubungan erat antara periodontitis dan obesitas. Penderita obesitas memiliki prevalensi yang lebih tinggi untuk mengalami penyakit periodontitis dibandingkan dengan orang non obesitas. Sebaliknya, obesitas juga dapat memperburuk periodontitis melalui penyakit diabetes mellitus (Ermawati, 2015).
Kerusakan tulang alveolar pada penderita periodontitis kronis dapat diakibatkan karena obesitas. Penelitian yang dilakukan oleh (Verzeletti et al., 2012) ditemukan kelebihan berat badan dapat menginduksi peningkatan kadar glukosa dalam darah dan resistensi insulin yang dapat mengarah kepada terjadinya kerusakan tulang alveolar yang parah. Gangguan obesitas memiliki potensi untuk terkena penyakit lainnya seperti hipertensi, penyakit jantung, diabetes melitus, serta kanker. Studi menunjukkan bahwa obesitas memiliki keterkaitan dengan perubahan imunokompetensi seperti adanya jumlah limfosit yang lebih rendah dari normal dan jumlah produksi sitokin yang berubah. Hal tersebut didukung oleh adanya penelitian yang dilakukan oleh (Eamworawuthikul et al., 2017) obesitas ditemukan terkait dengan gangguan pensinyalan insulin osteoblas, pengurangan sel osteoblas, dan penurunan pembentukan tulang. Obesitas dapat mempengaruhi metabolisme tulang dengan meningkatkan resorpsi tulang dan mengurangi pembentukan tulang. Obesitas yang diinduksi oleh diet tinggi lemak dapat memicu kehilangan tulang alveolar dan memperburuk keparahan periodontitis. Hal ini juga didukung oleh Crispino and Valentino, (2016) yang mengatakan bahwa penderita obesitas tidak dapat beradaptasi dan mempertahankan homeostatis dibawah energi dan nutrisi yang berkelanjutan. Stress oksidatif yang terlibat dalam berbagai kondisi patologis seperti obesitas dapat menyebabkan respons peradangan dan disfungsi organ. Penyakit radang seperti periodontitis mengiinduksi produksi sitokin proinflamasi.
Lemak intraabdominal dan lemak subkutan abdominal memiliki arti penting dibandingkan dengan lemak subkutan yang ada pada ektremitas bawah. Hal ini mungkin berkaitan dengan fakta yang menyatakan bahwa lemak intraabdominal lebih bersifat lipolitik aktif dibandingkan dengan yang lain. Riset yang dilakukan oleh Flier (2005), di Universitas Birminghan, Inggris membuktikan bahwa sel lemak di sekitar pinggang merupakan sel-sel aktif berlebih yang dapat mengacaukan stabilitas insulin dan meningkatkan tekanan darah serta kolesterol dalam darah. Penelitian yang dilakukan Natasya (2007) menjelaskan bahwa sel lemak dapat menghasilkan sitokin- sitokin yang memiliki efek seperti organ endokrin. Beberapa diantaranya yaitu: leptin, adiponektin, interleukin-6, resistin, dan TNF-α. Selain itu, Interleukin 6 (IL–6) juga akan menginduksi produksi protein inflamasi dari hati seperti CRP (De Maat, 2001). Menurut Natasya (2007) menjelaskan bahwa interleukin-6 (IL-6) merupakan sitokin yang dihasilkan oleh sel lemak. Peningkatan kadar interleukin–6 dipengaruhi oleh ukuran sel lemak. Efek pro-inflamasi yang dimiliki oleh interleukin–6 dapat dihubungkan dengan resistensi insulin. Pada keadaan obesitas, adiposit akan mensekresi TNFα yang akan menstimulasi preadiposit. Kemudian preadiposit akan mensekresi Monosit Kemoatractant Protein – 1 (MCP – 1) sehingga terjadi peningkatan makrofag pada jaringan adiposa. Ketika makrofag pada jaringan adiposa tersebut menjadi aktif, maka akan menghasilkan berbagai sitokin, diantaranya leptin, resitin, interleukin 6, PAI–1, dan angiotensinogen. Sitokin yang meningkat pada seseorang dengan kadar lemak tinggi dikaitkan dengan tingkat CRP yang tinggi. Peningkatan CRP akan mempengaruhi kadar leptin dan memperparah terjadinya kerusakan tulang alveolar pada penderita periodontitis. Menurut Natasya (2007) kadar leptin dalam serum berhubungan dengan ekspresi mRNA leptin pada sel lemak dan kadar trigliserida dalam sel tersebut. Hipotalamus merupakan tempat yang penting bagi kerja leptin sebagai regulator pemasukan dan pengeluaran energi serta memiliki peran dalam beberapa aksis neuroendokrin. Leptin dapat menurunkan sintesis lemak dan trigliserida serta meningkatkan oksidasi asam lemak sehingga sensitivitas insulin dapat meningkat. Pada sebuah penelitian yang dilakukan oleh (Zuza et al., 2018) bertujuan untuk menilai pengaruh obesitas pada pengeroposan tulang, respon inflamasi lokal, peningkatan aktivitas osteoklas, regulator utama osteoklastogenesis, dan aktivasi osteoklastik pada tikus dengan periodontitis. Menurut (Cavagni et al., 2013) konsistensi diet dan tempat tidur dapat mempengaruhi pengeroposan tulang alveolar karena adanya gesekan dan kerusakan pada jaringan periodontal. Hal ini didukung oleh (Blasco-Baque et al., 2013) yang mengatakan bahwa pasien diabetes jangka menengah atau panjang dengan komplikasi multi-organ rentan terhadap periodontitis. Diet yang diperkaya lemak dapat meningkatkan patogen dalam rongga mulut pasien diabetes. Bakteri gram negatif menghasilkan LPS yang langsung masuk kedalam darah untuk memperburuk peradangan dan penyakit sistemik. Peningkatan kadar LPS plasma terbukti menjadi inisiator penyakit metabolik melalui peningkatan peradangan sistemik. Oleh karena itu, peningkatan inflamasi sistemik pada pasien diabetes dapat dikaitkan dengan penyakit sistemik. Dengan demikian, peradangan bisa menjadi kunci periodontitis dengan meningkatnya kadar CRP dan memperparah terjadinya kerusakan tulang alveolar.
Pada penelitian sebelumnya menyatakan bahwa peradangan sistemik yang diperburuk oleh obesitas dengan meningkatnya produksi sitokin pro inflamasi dan faktor nekrosis tumor alfa oleh adiposit, mampu meningkatkan aktivitas sel osteoklas melalui RANKL/OPG (Khosla, 2001). Waktu induksi obesitas harus sangat diperhitungkan karena berbagai tahap obesitas dapat menyebabkan berbagai tingkat pada peradangan sistemik. Penelitian ini juga menunjukkan bahwa regulasi metabolisme tulang dapat dipengaruhi oleh obesitas ketika dikaitkan dengan penyakit periodontal.
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh (Kuraji et al., 2017) mengenai pengaruh periodontitis pada parameter serum biokimia penyakit metabolik yang terdapat pada diet-induced obesitity (DIO). Penelitian ini menggunakan tikus jantan yang dibagi menjadi dua kelompok, yaitu kelompok tikus yang diberi diet normal dan diet tinggi lemak (DIO). Berdasarkan hasil penelitian tersebut diketahui bahwa disregulasi metabolik pada organ liver dapat meningkat karena adanya periodontitis yang diinduksi oleh penempatan ligatur dan infeksi Porphyromonas gingivalis. Menurut (Erdal et al., 2019) stress oksidatif didefinisikan sebagai ketidakseimbangan antara ROS dan mekanisme antioksidan yang disebabkan oleh peningkatan asam lemak. Adanya penimbunan lemak di hati dapat meningkatkan terjadinya kerusakan yang disebabkan oleh ROS. Hal tersebut kemudian menyebabkan terjadinya disfungsi mitokondria, peradangan, dan pengurangan produksi antioksidan oleh hepatosit. Menurut (Alazawi et al., 2017) faktor lingkungan seperti diet memiliki efek metabolisme bakteri di rongga mulut yang meningkatkan kadar gula tertentu dan resistensi insulin. Penelitian-penelitian tersebut didukung oleh (Bansal et al., 2014) yang mengatakan CRP adalah reaktan fase akut yang diproduksi oleh hati dalam respon terhadap beragam rangsangan inflamasi. Namun, tidak semua penelitian melaporkan hubungan antara penyakit periodontal dan CRP. Laporan-laporan ini mencerminkan perbedaan keparahan penyakit periodontal dalam populasi studi yang berbeda. Sebanyak 80% hingga 85% pasien yang mengalami infeksi bakteri akut memiliki nilai CRP >100mg/L sedangkan nilai CRP yang dianggap normal adalah <10mg/L. Meningkatnya CRP dipengaruhi oleh berbagai faktor seperti tekanan darah yang tinggi, penggunaan alkohol, merokok, tingkat aktivitas fisik yang rendah, kelelahan kronis, konsumsi kopi dengan trigliserida tinggi, diabetes resistensi insulin, konsumsi estrogen, makan-makanan berprotein tinggi, dan orang dengan gangguan tidur yang disertai dengan depresi.
Obesitas memiliki keterkaitan dengan penyakit sistemik seperti diabetes, hiperlipidemia, dan nosteatohepatitis non alkohol (Kopelman, 2000). Apabila seseorang mengalami obesitas maka terdapat asupan lemak yang berlebih di dalam tubuhnya. Asupan lemak yang berlebih tersebut kemudian akan menyebabkan terjadinya akumulasi lemak pada adiposit hipertrofik. Dengan hal ini maka akan memicu sekresi sitokin inflamasi seperti diabetes tipe 2, asma, kanker, dan osteoarthritis (Guh et al.,2009).
Berdasarkan studi epidemiologi terbaru, penyakit periodontal berpengaruh pada perkembangan gangguan metabolisme yang berhubungan dengan obesitas. Adanya hubungan antara obesitas dengan penyakit periodontal akan meningkatkan resiko diabetes pada seseorang. Obesitas berhubungan dengan genetik dan faktor lingkungan, terutama diet. Umumnya, diet yang digunakan pada riset tentang obesitas adalah high-fat diet (HFD) karena dapat mengakibatkan kelebihan berat badan dan meningkatnya akumulasi lemak dengan cepat. HFD juga dapat menginduksi peningkatan level insulin dan resistensi insulin. Berdasarkan observasi yang dilakukan pada penelitian ini, berat badan, level insulin serum, dan resistensi insulin (HOMA-IR) jauh lebih tinggi pada grup diet-induced obesity (DIO) dibading dengan kelompok normal (Kuraji et al., 2017).
Tingkat alanine aminotransferase (ALT) merupakan enzim yang timbul saat terjadinya kerusakan organ liver. ALT meningkat secara signifikan pada kelompok tikus yang diinduksi ligatur beserta aplikasi bakteri PG dibandingkan dengan kelompok kontrol. Hasil ini menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara kerusakan organ liver dengan infeksi P. gingivalis pada jaringan periodontal yang rusak. Sebagai bakteri Gram-negatif anaerob, endotoksin dan fimbriae bakteri P. gingivalis dapat menstimulasi terjadinya inflamasi akut tidak hanya pada daerah periodontal, tetapi juga pada organ lain seperti pada liver. Apabila terdapat inflamasi pada organ liver maka dikaitkan dengan tingkat CRP yang tinggi, dimana kondisi ini akan mempengaruhi kadar leptin dan memperparah terjadinya kerusakan tulang alveolar pada penderita periodontitis. Kadar uric-acid pada pasien dengan periodontitis lebih tinggi daripada orang sehat dan terdapat korelasi yang signifikan antara biomarker kerusakan jaringan saliva dan kadar asam urat (Banu et al., 2015). Uric-acid dapat berfungsi sebagai biomarker darah dari respon inflamasi host pada pasien dengan periodontitis. Dengan adanya fakta tersebut, maka periodontitis yang diinduksi ligatur secara signifikan meningkatkan kadar uric-acid dalam serum tikus DIO (Kuraji et al., 2017).
Penelitian yang dilakukan oleh (Muluke et al., 2015) mengenai obesitas yang diinduksi oleh diet dan dampaknya pada kerusakan tulang pada jaringan periodontal bertujuan untuk mengetahui dampak peningkatan kadar fatty acid (FA) pada kerusakan tulang alveolar yang dilakukan melalui model penyakit periodontal yang telah diinduksi bakteri Porphyromonas Gingivalis guna menganalisis mekanisme seluler yang mendasari osteoklas dalam menyerap tulang dan osteoblas dalam pembentukan tulang. Berdasarkan penelitian tersebut, dapat diketahui bahwa obesitas memiliki ciri utama yaitu meningkatnya free fatty acids yang bersirkulasi akibat adanya asupan makanan berlebih yang masuk kedalam tubuh. Para peneliti memilih palmitic acid (PA) dan oleic acid (OA) sebagai bahan penelitian agar dapat menentukan respon inflamasi dari sel osteoblas sebagai pembentuk tulang dan sel osteoklas dalam resorbsi tulang terhadap bakteri PG. Peneliti mengamati induksi faktor nekrosis tumor (TNF)- α, interleukin (IL)-6, dan sitokin proinflamasi yang terlibat dalam kehilangan tulang terkait periodontitis (Pischon et al., 2007; Pacios et al., 2012).
Pada hasil penelitian yang dilakukan oleh Muluke et al., (2015) menunjukkan bahwa adanya bakteri PG dapat meningkatkan ekspresi gen TNF-α dalam osteoklas secara signifikan. Bakteri PG menginduksi ekspresi IL-6 pada semua kondisi, dan yangpaling terlihat adalah pada osteoklas yang dikultur dengan PA. OA muncul pada tingkat penyakit hiperlipidemia, tetapi tidak melemahkan respon inflamasi sel osteoklas terhadap infeksi bakteri PG. Gen Toll-Like Receptor 2 (TLR2) dan Toll-Like Receptor 4 (TLR4) menghasilkan protein yang terlibat dalam respon imun bawaan yang berpartisipasi dalam mengidentifikasi zat patogen untuk dihancurkan.
LPS mengaktifkan TLR4 yang dapat ditemukan pada membran sel bakteri gram negatif seperti PG. Analisis gen TLR4 menunjukkan adanya peningkatan eskpresi sebagai respons terhadap bakteri PG pada semua kondisi, dengan PA yang menghasilkan respons tertinggi, serta TLR2 yang terlibat dalam proses pengenalan bakteri gram prositif (Maglione et al., 2015). Peneliti menemukan adanya peningkatan konsentrasi TNF-α yang disekresi ke dalam media kultur oleh sel osteoklas dengan penambahan bakteri PG. Kultur OA menunjukkan hasil sekresi TNF-α yang lebih rendah dibanding dengan kultur PA dengan adanya bantuan bakteri PG. sementara itu, sekresi IL-6 meningkat di semua kondisi sebagai respon terhadap inokulasi bakteri tetapi tidak jauh berbeda dengan OA dan PA (Muluke et al., 2015).
RANKL dan OPG memiliki peran dalam regulasi osteoklas (Rodan and Martin, 2000). Para peneliti menemukan adanya peningkatan RANKL yang tidak signifikan dan penurunan ekspresi gen OPG dalam osteoblas yang dikultur dengan PA dan P. gingivalis. Ekspresi gen IL-6 menunjukkan kecenderungan untuk menjadi lebih tinggi pada semua kultur yang terkespos dengan P. gingivalis dan kondisi tinggi lemak. Namun, tidak didapati adanya perbedaan antara OA dan PA serta tidak terdapat kecenderungan dalam ekspresi gen TNF-α. Hasil ini sesuai dengan penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh para peneliti, dimana efek utama PA pada homeostasis tulang adalah melalui pengaruh PA pada ostekolas (Drosatos-Tampakaki et al., 2014). Sitokin inflamasi seperti TNF-α terdapat dalam respon inflamasi host terhadap infeksi bakteri. Pada penelitian terbaru menunjukkan bahwa paparan bersamaan makrofag ke LPS dan PA dapat memicu peningkatan produksi sitokin inflamasi melalui jalur yang dimediasi faktor-κB-nuklir (Jin et al. 2013).
PA diketahui dapat memperparah terjadinya inflamasi sementara OA memiliki sifat anti inflamasi. Maka dari itu, sifat pro-inflamasi dari PA dapat menjelaskan dampak buruknya terhadap kesehatan tulang dengan cara meningkatkan differensiasi osteoklas melalui peningkatan TNF-α. Hal ini sesuai dengan hasil penelitian ini dimana osteklas terpapar bakteri PG menunjukkan adanya peningkatan yang signifikan dalam ekspresi TNF-α ketika dilakukan pengkulturan dengan kadar PA dari hiperlipidemia (Muluke et al., 2015).
Paltimic acid merupakan asam lemak jenuh yang terdapat dalam dagine dan susu. Paltimic acid meningkatkan TNF-a lalu meningkatkan respon inflamasi makrofag terhadap bakteri PG (Shikama et al., 2017). Lalu bakteri PG berkolonisasi bersama sel epitel dan mengakibatkan peningkatan CRP yang akan menvebabkan periodontitis serta kerusakan tulang alveolar (Muluke et al, 2015).
Dari paparan tersebut dapat disimpulkan bahwa kerusakan tulang alveolar pada penderita periodontitis kronis akibat obesitas yang terjadi akibat gangguan pada hepar dan diet tinggi lemak yang mempengaruhi metabolisme tulang serta menyebabkan respon inflamasi lokal. Kondisi obesitas ini pada akhirnya dapat memperparah terjadinya kerusakan tulang alveolar dengan melalui peningkatan kadar CRP yang merangsang produksi MMP. Namun, sudah banyak penelitian yang mendukung bahwa apabila menurunnya CRP dapat memperbaiki kondisi rongga mulut.
Albandar, J. M. 2014., Aggressive periodontitis: case definition and diagnostic criteria. Periodontology 2000, 65(1), 13-26.
Andrena, A., Soeroso, Y. and Bachtiar, E. W., 2013. Evaluasi Pemberian Bahan Allograft dan Alloplast pada Penderita Periodontitis Agresif Menyeluruh Dengan Genotipe Positif Alel 2 (+ 3954) Interleukin-1 Beta. Journal of Dentistry Indonesia, 15(2), 135-140.
Amar S, Zhou Q, Shaik-Dasthagirisaheb Y, Leeman S (2007) Diet- induced obesity in mice causes changes in imune responses and bone loss manifested by bacterial challenge. Proc Natl Acad Sci U S A 104:20466–20471
Ayu, K., 2018. EFEK INDUKSI LPS TERHADAP JUMLAH OSTEOBLAS PADA RESORPSI TULANG ALVEOLAR TIKUS PUTIH JANTAN (Rattus norvegicus)
GALUR SPRAGUE DAWLEY. Interdental Jurnal Kedokteran Gigi (IJKG), 14(1), pp.13-17.
Bansal, T., Pandey, A., D, D., & Asthana, A. K. (2014). C-Reactive Protein (CRP) and its Association with Periodontal Disease: A Brief Review. Journal of clinical and diagnostic research : JCDR, 8(7), ZE21–ZE24.
Banu, S., Jabir, N. R., Mohan, R., Manjunath, N. C., Kamal, M. A., Vinod Kumar, K. R., … & Tabrez, S. (2015). Correlation of Toll‐like receptor 4, interleukin‐18, transaminases, and uric acid in patients with chronic periodontitis and healthy adults. Journal of Periodontology, 86(3), 431-439.
Cabeço LC, Akiba M, Calsa MS, Sartori DRS, Vicentini-Paulino MLM, Pinheiro DF., 2010. High-fat diet with soy flour as protein source: use in selection of mice prone and obesity resistant (in Portuguese). Rev Nutr 23:417–424 15. Dong H, Altomonte J, Morral N, Mesec
Carranza, F.A., Newman, M.G. and Takei, H.H., 2002, Clinical Periodontology ,9th Edition. WB. Saunders, Philadelphia.
Carranza, F.A., Newman, M.G., Takei, H.H. and Klokkevold, P.R., 2012., Carranza’s Clinical Periodontology, 11th ed, Saunders Elsevier, China.
Carranza, F.A., Newman, M.G., Takel, H.H., and Klokkevold, P.R., 2018. Carranza’s Clinical Periodontology 13thEdition. Canada: Elsevier, pp:142.
De Maat MP & Kulft C. (2001). Determinants of C-Reactive Protein Concentration in Blood. Italian Heart Journal. 189-195
Desyaningrum, H., Epsilawati, L., and Rusyanti, Y., 2017. Karakteristik kerusakan tulang alveolar pada penderita periodontitis kronis dan agresif dengan pencitraan Cone Beam Computed Tomography. Padjadjaran Journal of Dental Researchers and Students, 1(2), 139-144.
Dewi, M. C., 2015. Faktor-faktor yang menyebabkan obesitas pada anak. Jurnal Majority, 4(8), 53-56.
Epsilawati, L., 2012. HUBUNGAN PENURUNAN TULANG ALVEOLAR DAN PENIPISAN TULANG KORTIKAL MANDIBULA PADA PENDERITA PERIODONTITIS DISERTAI DIABETES MILITUS TIPE-2 MENGGUNAKAN RADIOGRAFI CONE BEAM COMPUTED TOMOGRAFI-3D. 2, p.87.
Ermawati, T., 2015. PERIODONTITIS DAN DIABETES MELITUS. STOMATOGNATIC- Jurnal Kedokteran Gigi, 9(3), 152-154.
Ermawati, T., Prasetya, R., Fatimatuzzahro, N. and Iffah, A., 2020. Efek Gel Ekstrak Biji Kopi Robusta (Coffea canephora) terhadap Jumlah Sel Makrofag dan Limfosit Jaringan Gingiva Tikus Periodontitis. Insisiva Dental Journal : Majalah Kedokteran Gigi Insisiva, 9(2).
Felipetti FA, Silva EO, Rangel ALCA et al (2014) Evaluation of alveolar bone mandibular of rats obese induced at monosodium glutamate undergoing modified duodenal-jejunal bypass surgery. J Endocrinol Metab 14:93–100
Fine, D. H., Patil, A. G. and Loos, B. G., 2018. Classification and diagnosis of aggressive periodontitis. Journal of clinical periodontology, 45, S95-S111.
Flier, J. S. (2005). Obesity. 15th edition. New York: The McGraw-Hill Companies, page 479
Frencken, J. E., Sharma, P., Stenhouse, L. and Green, D., 2019. ‘Global epidemiology of dental caries and periodontitis – a comprehensive review Department of Restorative Dentistry , Birmingham Dental Hospital and School of Dentistry ’,. DOI: 10.1111/jcpe.12677.
Fujita Y, Maki K (2016) High-fat diet-induced obesity triggers al- veolar bone loss and spontaneous periodontal disease in growing mice. BMC Obes 3:1
Gomes-Filho, I., Freitas Coelho, J., da Cruz, S., Passos, J., Teixeira de Freitas, C., Aragão Farias, N., Amorim da Silva, R., Silva Pereira, M., Lima, T. and Barreto, M., 2011. Chronic Periodontitis and C-Reactive Protein Levels. Journal of Periodontology, 82(7), pp.969-978.
Graziani, F., Karapetsa, D., Alonso, B. and Herrera, D., 2017. Nonsurgical and surgical treatment of periodontitis: how many options for one disease?. Periodontology 2000, 75(1), pp.152-188.
Hastuty, Y. D., 2018. Perbedaan kadar kolesterol orang yang obesitas dengan orang yang non obesitas. AVERROUS: Jurnal Kedokteran dan Kesehatan Malikussaleh, 1(2), 47- 55.
Hikmah, N. and Shita, A. D. P., 2013.. Peran RANKL pada proses resorpsi tulang alveolar kondisi diabetes. STOMATOGNATIC-Jurnal Kedokteran Gigi, 10(3), 105-109.
Hong, M., Kim, H., Seok, H., Yeo, C., Kim, Y., Song, J., Lee, Y., Lee, D., Lee, J., Lee, T., Ahn, H., Ko, Y., Jeong, S., Chae, H. and Sohn, T., 2016. Prevalence and risk factors of periodontitis among adults with or without diabetes mellitus. The Korean Journal of Internal Medicine, 31(5), pp.910-919.
How, K. Y., Song, K. P. and Chan, K. G., 2016. Porphyromonas gingivalis : An Overview of Periodontopathic Pathogen below the Gum Line. Journal Frontiers in Microbiology, 7(53):1-14
Husnah, H., 2012. TATALAKSANA OBESITAS. Jurnal Kedokteran Syiah Kuala, 12(2), 99-104.
Indahyani, D., 2013. Minyak ikan Lemuru (Sardinella longicep) menurunkan apoptosis osteoblas pada tulang alveolaris tikus wistar (Fish oil of Lemuru (Sardinella longicep) reduced the osteoblast apoptosis in wistar rat alveolar bone). Dental Journal (Majalah Kedokteran Gigi), 46(4), p.185.
Intini, G., Katsuragi, Y., Kirkwood, K. and Yang, S., 2014. Alveolar Bone Loss: Mechanisms, Potential Therapeutic Targets, and Interventions. Advances in Dental Research, 26(1), pp.38-46.
Jiang, N., Guo, W., Chen, M., Zheng, Y., Zhou, J., Kim, S. G., Embree, M. C., Songhee Song, K., Marao, H. F., and Mao, J. J. 2016. Periodontal Ligament and Alveolar Bone in Health and Adaptation: Tooth Movement. Frontiers of oral biology, 18, 1–8.
Kato, H., Taguchi, Y., Tominaga, K., Umeda, M. and Tanaka, A., 2014. Porphyromonas gingivalis LPS inhibits osteoblastic differentiation and promotes pro-inflammatory cytokine production in human periodontal ligament stem cells. Archives of Oral Biology, 59(2), pp.167-175.
Khoroni, E., Epsilawati, L., Oscandar, F. and Firman, R., 2015. Characteristic of Alveolar Bone Resorbtion in Chronic Periodontitis from CBCT.
Khosla S (2001) Minireview: the OPG/ RANKL/RANK system. Endocrinol 142:5050–5055
Kodir, A., Herawati, D. and Murdiastuti, K., 2014. PERBEDAAN EFEKTIVITAS ANTARA PEMBERIAN SECARA SISTEMIK CIPROFLOKSASIN DAN AMOKSISILIN SETELAH SCALING & ROOT PLANING PADA PERIODONTITIS KRONIS PENDERITA HIPERTENSI Tinjauan pada Probing Depth, Bleeding on Probing, dan Clinical Attachment Level. 5, p.324.
Koller, A. and Sapra, A., 2020. Anatomy, Head and Neck, Oral Gingiva. StatPearls [Internet].
Lisboa, M. R., Gondim, D. V., Ervolino, E., Vale, M. L., Frota, N. P., Nunes, N. L., … & Furlaneto, F. A. (2015). Effects of electroacupuncture on experimental periodontitis in rats. Journal of periodontology, 86(6), 801-811.
Listiyana, A. D., Mardiana, M. and Prameswari, G. N., 2013. Obesitas sentral dan kadar kolesterol darah total. KEMAS: Jurnal Kesehatan Masyarakat, 9(1), 37-43.
Mauliza, M., 2018. OBESITAS DAN PENGARUHNYA TERHADAP KARDIOVASKULAR. AVERROUS: Jurnal Kedokteran dan Kesehatan Malikussaleh, 4(2), p.89
Muñoz-Carrillo, J. L., Hernández-Reyes, V. E., García-Huerta, O. E., Chávez-Ruvalcaba, F., Chávez-Ruvalcaba, M. I., Chávez-Ruvalcaba, K. M. and Díaz-Alfaro, L., 2019. Pathogenesis of periodontal disease. In Periodontal Disease-Diagnostic and Adjunctive Non-surgical Considerations. IntechOpen.
Nakai, K., Tanaka, H., Yamanaka, K., Takahashi, Y., Murakami, F., Matsuike, R., Sekino, J., Tanabe, N., Morita, T., Yamazaki, Y., Kawato, T. and Maeno, M., 2017. Effects of C-reactive protein on the expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors via Fcγ receptors on 3T3-L1 adipocytes. International Journal of Medical Sciences, 14(5), pp.484-493.
Natasya N. (2007). Resistensi Insulin pada Obesitas Sentral. BIK Biomed Vol. 3 No. 3 FK Universitas Sam Ratolangi Menado
Nazir, M., Al-Ansari, A., Al-Khalifa, K., Alhareky, M., Gaffar, B. and Almas, K., 2020. Global Prevalence of Periodontal Disease and Lack of Its Surveillance. The Scientific World Journal, 2020, pp.1-8.
Oz, H. S., & Puleo, D. A. (2011). Animal models for periodontal disease. Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2011.
Pujiastuti, P., 2015. OBESITAS DAN PENYAKIT PERIODONTAL STOMATOGNATIC- Jurnal Kedokteran Gigi, 9(2), 82-85.
Purnell, J. Q., 2018. Definitions, classification, and epidemiology of obesity. Endotext [Internet].
Putri, S. R. and Anggraini, D. I., 2015. Obesitas sebagai faktor resiko peningkatan kadar trigliserida. Jurnal Majority, 4(9), 78-82.
Quamilla, N., 2016. ‘Stres Dan Kejadian Periodontitis (Kajian Literatur)’, Journal Of Syiah Kuala Dentistry Society, 1(2), pp. 161–168
Rahmadi, A., Yuliati, A. and Soesilawati, P. (2020) ‘the Role of Macrofags in Pregnant Rats With Chronic Periodontitis As a Risk of Preeclamsia’, Biochemical and Cellular Archives, 20(2), pp. 4865–4869.
Saputri, D., 2018. Gambaran radiograf pada penyakit periodontal. Journal Of Syiah Kuala Dentistry Society, 3(1), 16-21.
Shita, A. D. P., 2015. Perubahan level tnf-α il-1 pada kondisi diabetes mellitus. FKG Universitas Jember: Thesis 2015
Sihombing, I., Wangko, S. and Kalangi, S., 2013. PERAN ESTROGEN PADA REMODELING TULANG. JURNAL BIOMEDIK (JBM), 4(3).
Silva, I. and Branco, J. C., 2011. ‘Rank/RANKL/OPG: Literature review’, Acta Reumatologica Portuguesa, 36(3), pp. 209–218
Singh, P., Gupta, N., Bey, A. and Khan, S., 2014. Salivary TNF-alpha: A potential marker of periodontal destruction. Journal of Indian Society of Periodontology, 18(3), p.306.
Watanabe, K., Petro, B. J., Shlimon, A. E., & Unterman, T. G. (2008). Effect of periodontitis on insulin resistance and the onset of type 2 diabetes mellitus in Zucker diabetic fatty rats. Journal of periodontology, 79(7), 1208-1216.
Wijaksana, I. K. E., 2016. Infectobesity dan periodontitis: hubungan dua arah obesitas dan penyakit periodontal. ODONTO: Dental Journal, 3(1), 67-73.
Wijaya, S. and Masulili, S., 2016. Beta defensin polipeptida antimikroba dalam hubungannya dengan periodontitis kronis dan agresif. MKGK (Majalah Kedokteran Gigi Klinik) (Clinical Dental Journal) UGM, 2(2), 106-113.
Yamamoto, T., Hasegawa, T., Yamamoto, T., Hongo, H. and Amizuka, N., 2016. Histology of human cementum: Its structure, function, and development. Japanese Dental Science Review, 52(3), pp.63-74.
Yossi, A., 2016. Hubungan Antara Periodontitis Kronis dan Hipertensi. FKG – Usakti,.
